В 2013 году актриса, режиссер и правозащитник Анджелина Джоли прошла двойную мастэктомию – полное удаление молочных (грудных) желез с целью профилактики рака. Такое решение было принято, со слов госпожи Джоли, по причине «семейной истории» - рака молочной железы у ее матери, от чего она умерла, а также выявленного у актрисы «дефектного генома», в частности, указывался ген BRCA1.Решение женщины произвести такую неоднозначную «превентивную» операцию является очень интимным и героическим событием, которое не подлежит обсуждению. Решение такого значительного и влиятельного человека сообщить о своем решении в медиа, что может быть серьезным поводом для подражания, заставляет изложить эту тему в научном контексте, чтобы люди не попадали под ложное влияние не совсем верного первого впечатления от этого события. Тема, которую затронула госпожа Джоли, мало известна в деталях даже врачам. Поэтому, мы решили обратиться к последним данным, опубликованным на портале National Cancer Institute at the National Institutes of Health, USA, и разобраться в вопросах профилактики и хирургии при раке молочной железы и придатков матки.
Чтобы сразу понизить «накал» темы, отметим, что представления генетиков о том, что код ДНК человека является его судьбой и детерминирует историю его жизни и заболеваний, подвергнуты значительной коррекции. Сегодня считается, что «токсический образ жизни», включая стресс, неправильное питание и пагубные привычки, может составлять до 95 процентов факторов, вызывающих болезни с генетической составляющей и имеют большее влияние на шанс их развития, чем появление у человека мутационных генов.
Интересен тот факт, что только 2 процента женщин в США, из тех, которые имеют «семейную историю» рака молочной железы и прошли добровольное генетическое тестирование, получили положительный результат на мутацию генов группы BRCA. Правильно ли было бы сделать «обнадеживающий» вывод, что только 2 процента рака молочной железы из всей группы заболевших имеет «генетическую» причину, заключенную в поломке генов BRCA1/2? Не совсем так. В некоторых семьях рак молочной железы или рак яичников произойдет из-за унаследованных других мутаций в генах, отличных от BRCA1/2, хотя и в значительно меньшем количестве случаев. В целом, справедливым есть вывод, что, когда дело доходит до статистических причин рака, включая рак молочной железы, «экологические и поведенческие токсины избивают генетику». Тем не менее, накопление знаний о роли генетических причин этих грозных заболеваний заставляет искать пути профилактики. На чаше весов, как всегда, находятся польза и риск используемых методов профилактической терапии и хирургии, принцип «не навредить больше, чем сама болезнь».
Сегодня медицина, кроме всего прочего, - это бизнес, подразумевающий получение прибыли. И вскоре после того, как госпожа Джоли сделала свое объявление, акции в медицинской технологической компании Myriad Genetics значительно выросли. Эта компания владеет патентами на гены BRCA 1/2 для мужчин и женщин и неоднократно блокировала необходимое и беспристрастное тестирование, чтобы определить обоснованность заявлений о прямой причастности BRCA-группы генов к развитию рака молочной железы. В результате этого, по оценкам исследователей, в США было около 1,3 миллиона женщин, которые за последние три десятилетия через «генетическую предрасположенность» попали в категорию «высоко вероятного диагноза» и добровольно подверглись чрезмерному лечению от «предполагаемого рака молочной железы». Этот «высоко вероятный рак» молочной железы принес много миллионов долларов прибыли фармацевтическим компаниям и медицинской промышленности, во-первых, в результате «профилактических» методов лечения, включая хирургию, химиотерапию и облучение, а во-вторых, на продаже имплантов и проведении пластических операций по восстановлению груди.
Теперь, оговорив все «но», кратко обратимся к научным фактам, которые получены в результате настоящей борьбы между коммерческой выгодой с одной стороны и стремлением ученых и врачей с другой «не потерять лицо» и достичь истинных знаний и наилучших результатов в лечении этой грозной болезни.
1. Что такое BRCA1 и BRCA2?
BRCA1 и BRCA2 являются человеческими генами, которые продуцируют белки супрессора (подавителя) опухолей. Эти белки «чинят» поврежденную ДНК и обеспечивают стабильность генетического материала клетки. Мутация или изменения в этих генах могут привести к появлению нетипичных клеток, последующие многократные деления которых могут привести к раку. Ключевое слово здесь – «могут», соответственно – мутация в BRCA1/2 только создает дополнительную возможность, вероятность заболевания и не является его обязательным условием.2. Существуют ли проверенные цифровые данные по мутации генов BRCA1 или BRCA2, доказательно увеличивающие риск развития рака груди и яичников у женщины?
Выявленные генетическими анализами унаследованные мутации в BRCA1 и BRCA2 действительно увеличивают риск развития рака молочной железы и яичников у женщин. Так, мутации BRCA1 и BRCA2 составляют примерно 20-25 процентов «наследственных форм» рака молочной железы и от 5 до 10 процентов всех случаев рака молочной железы. Кроме того, мутации в BRCA1 и BRCA2 составляют около 15 процентов случаев рака яичников в целом (3). Рак молочной железы и яичников, связанный с мутациями BRCA1 и BRCA2, как правило, развивается в более молодом возрасте по сравнению с их неродственными аналогами. Вредная мутация BRCA1 или BRCA2 может быть унаследована от матери или отца. Каждый ребенок родителя, который несет мутацию в одном из этих генов, имеет 50-процентный шанс (или 1 шанс из 2) наследования мутации. Эффекты мутаций в BRCA1 и BRCA2 наблюдаются даже тогда, когда вторая копия гена человека является нормальной.Рак молочной железы, по данным онкологов National Cancer Institute, USA составляет около 12 процентов всех онкологических заболеваний у женщин в общей популяции (группе, массе), который будет диагностирован в течении их жизни. В этой группе, согласно последним оценкам, от 55 до 65 процентов женщин, которые наследуют мутацию BRCA1 и около 45 процентов женщин, которые наследуют мутацию BRCA2, войдут в группу пациентов с раком молочной железы в возрасте до 70 лет.
Рак яичников, по данным того же института, составляет около 1,3 процента женщин в общей популяции в возрасте 70 лет. Из заболевших, 39 процентов женщин, имеют наследуемую мутацию BRCA1 и от 11 до 17 процентов - наследуемую мутацию BRCA2 как предрасполагающий фактор рака яичников. Важно отметить, что эти оценочные проценты риска отличаются от тех, которые были доступны до 2015 года. Они изменялись по мере накопления информации, и они могут снова измениться с дополнительными исследованиями.
Важно отметить, что другие характеристики конкретной женщины могут сделать ее персональный риск рака указанных органов выше или ниже среднего показателя. Эти характеристики включают ее «семейную историю груди и яичников», ее репродуктивную историю (количество родов и абортов, замершей беременности, «лактационную историю»), а также другие виды рака, которые могут быть отнесены к явно генетически детерминированным. Однако в настоящее время доказано, что ни один из этих «других факторов» не имеет столь большой вес в развитии рака молочной железы и яичников, как унаследованные мутации BRCA1 или BRCA2.
3. Какие другие виды рака связаны с мутациями в BRCA1 и BRCA2?
Наследованные мутации в BRCA1 и BRCA2 также увеличивают риск развития рака фаллопиевой трубы и рака брюшины. Мужчины с мутациями BRCA2 и, в меньшей степени, с мутациями BRCA1 подвержены повышенному риску рака грудной и предстательной железы. Мужчины и женщины с мутациями BRCA1 или BRCA2 могут подвергаться повышенному риску рака поджелудочной железы. Разновидность мутации в BRCA2, также известные как FANCD1, если они унаследованы от обоих родителей, могут вызывать подтип анемии Fanconi (FA-D1), ассоциированной с «солидными опухолями» поджелудочной железы и развитием острого миелоидного лейкоза. Аналогично, разновидность мутации в BRCA1 (также известные как FANCS), если они унаследованы от обоих родителей, могут вызвать другой подтип анемии Fanconi, вызванный онкологическим процессом железистой ткани поджелудочной железы. Таким образом, определенная роль мутаций BRCA1 и BRCA2 в развитии онкологической патологии в целом доказана.4. Являются ли мутации в BRCA1 и BRCA2 более распространенными в определенных расовых / этнических группах?
Да. Например, люди еврейского происхождения ашкенази имеют более высокую распространенность мутаций BRCA1 и BRCA2, чем люди в общем населении США. Некоторые другие этнические и географические группы, в частности норвежский, голландский и исландский народы, также имеют более высокую распространенность мутаций BRCA1 и BRCA2, что в меньшей мере (исследования не закончены) также верно для отдельных расовых и этнических групп в Соединенных Штатах, включая афро-американцев, латиноамериканцев, азиатских американцев и не испаноязычных белых. В данный момент нам не известны подобные исследования по Европе и Украине в частности.5. Существуют ли доказательно достоверные и доступные генетические тесты для обнаружения мутаций BRCA1 и BRCA2?
Да. Существует несколько различных тестов, включая тесты, которые исследуют мутацию в одном из генов, в том случае, когда уже была идентифицирована подобная мутация у другого члена семьи (подтверждение наследования мутации), а также тесты, которые проверяют все возможные мутации в обоих генах BRCA1 и BRCA2. Исследование проводится из образца крови или слюны.В Украине и практике МЦАО «Поликлиника Святого Антипы» используются генетические тесты, исследующие как отдельные мутации, так и их комбинации:
6. Кому рекомендовано генетическое тестирование мутаций BRCA1 и BRCA2?
Поскольку вредные мутации гена BRCA1 и BRCA2 относительно редки в общей группе людей, большинство экспертов согласны с тем, что тестирование мутаций у лиц, у которых нет рака, должно выполняться только тогда, когда индивидуальная или семейная история человека указывает на возможное наличие такой мутации в BRCA1 или BRCA2.В декабре 2013 года исследовательская группа по «профилактическим услугам» США рекомендовала поставщикам медицинских услуг и их клиентам некоторые инструменты оценки необходимости генетического тестирования - так называемые факты и факторы семейной истории, которые могут говорить о возможных мутациях в BRCA1 или BRCA2:
- Рак молочной железы диагностирован до 50 лет
- Рак в обеих железах
- Рак молочной железы и рак яичников у одной и той же женщины или в семье
- Множественные раковые заболевания молочной железы
- Два или более первичных типа раковых заболеваний, связанных с BRCA1- или BRCA2, у одного члена семьи
- Рак молочной железы у мужчины
- Ашкенази еврейская этническая принадлежность
Лица с «неизвестной семейной историей» или у которых в роду нет раннего рака или рака молочной железы у мужчин, имеют очень низкий риск наличия у них мутации BRCA1 или BRCA2, и им не целесообразно назначать генетическое тестирование.
Не рекомендовано подвергать генетическому тестированию детей, даже если у их кровных предков и даже родителей есть факторы, указывающие на мутацию BRCA1 или BRCA2 или рак, так как для детей не существует медицинских стратегий снижения риска заболеть теми же заболеваниями, до тех пор, когда они не становятся половозрелыми. При достижении половой зрелости, детям, имеющим «семейную историю» или носителей в роду мутаций BRCA1 или BRCA2, показано генетическое тестирование на данные мутации.
7. Какие варианты теста на мутации BRCA1 или BRCA2 могут быть и что они обозначают?
Тест может дать положительный результат, отрицательный результат или двусмысленный или неопределенный результат.Положительный результат теста указывает на то, что человек унаследовал мутацию в BRCA1 или BRCA2 и, следовательно, имеет повышенный риск развития некоторых видов рака, в сравнении с людьми без такой мутации. Однако положительный результат теста не может гарантировать, что у человека непременно возникнет рак, даже если он не применит профилактических мер. Статистически, у многих женщин, которые наследовали мутацию BRCA1 или BRCA2, не развивался рак груди или яичников. Скорее, положительный результат теста имеет важное прогностическое значение для оценки здоровья будущих поколений. Так, мужчины и женщины, которые наследуют мутацию BRCA1 или BRCA2, независимо от того, заболели ли они сами раком, могут передать мутацию своим детям с вероятностью 50 %. Вероятно, риск развития рака у ребенка возрастает, если и мать и отец - носителя мутаций BRCA1 или BRCA2.
Отрицательный результат теста может быть более трудным для расшифровки и последующего прогноза. Если известно, что у близкого (первой или второй степени) родственника тестируемого человека есть вредная мутация BRCA1 или BRCA2, отрицательный результат теста ясен: это означает, что человек не несет вредную мутацию, которая отвечает за «семейные раки», и наиболее важный вывод – он не может передать такую мутацию своим детям. Такой результат теста называется истинно отрицательным. Но при этом, у человека с таким результатом теста существует такой же риск развития рака молочной (грудной) железы или яичника, как у человечества в целом. Т.е., отрицательный результат не говорит, что человек на протяжении всей жизни не заболеет этими заболеваниями и может не беспокоиться по поводу необходимых профилактических осмотров!
Если испытуемый имеет «семейную историю», факты которой предполагают наличие мутации BRCA1 или BRCA2, но тесты не выявляют такой мутации ни у кого в семье, отрицательный результат еще менее ясен. Во-первых, присутствует крайне небольшая вероятность ошибки теста на мутацию BRCA1 или BRCA2. Во-вторых, ученые продолжают обнаруживать новые не известные практической медицине и лабораторной диагностике мутации BRCA1 и BRCA2, среди которых есть потенциально опасные, в результате чего может быть ситуация, когда человек с «отрицательным» результатом теста фактически имеет неизвестную мутацию BRCA1 или BRCA2 и попадает в группу повышенного риска заболевания раком молочной (грудной) железы или яичников.
Неопределенный результат теста BRCA1 или BRCA2. Иногда тест обнаруживает мутацию в BRCA1 или BRCA2, которая ранее не связывалась врачами с раками молочной железы или яичников. Такая мутация описывается в тесте как «неоднозначная», как «генетический вариант неопределенного значения», и не известно, увеличивает ли это изменение гена в хромосоме риск развития рака. В одном из исследований в США было установлено, что 10% женщин, прошедших тестирование мутации BRCA1 и BRCA2, имели этот неоднозначный результат. По мере накопления знаний такие «неопределенные» мутации будут отнесены либо к вредным, либо к явно неопасным.
8. Как может человек с положительным результатом теста может управлять своим риском рака?
Существует несколько вариантов управления риском рака у людей, которые имеют известную вредную мутацию BRCA1 или BRCA2. К ним относятся расширенный скрининг, профилактическая «снижающая риск» хирургия и химиопрофилактика.Расширенный скрининг. Женщинам, имеющим мутации BRCA1 и BRCA2, рекомендуется начать скрининг на рак молочной железы, начиная с 25 лет, включающий рентгеновскую маммографию или ультразвуковую эластографию молочной железы и проходить его ежегодно. Спорным выглядит рекомендация рентгеновской маммографии, при этом рекомендация ежегодного ультразвукового исследования, в частности – эластографии, вполне обоснована и не вызывает споров у специалистов. Существуют рекомендации с этого возраста проводить МРТ молочной железы, однако это исследование менее специфично и чаще других дает ложноположительные результаты. Цель расширенного скрининга – обнаружение рака молочной железы на самой ранней стадии, когда имеются все шансы на полное выздоровление.
В настоящее время нет эффективных методов скрининга рака яичников. Некоторые клинические центры и исследовательские группы рекомендуют у женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2 с того же возраста ежегодно проводить трансвагинальное УЗИ (ТрУЗИ), анализы крови на концентрацию антигена CA-125. На это время не получено достоверных данных, что эти рекомендации привели к снижению заболеваемости и выживаемости при раке яичника. Тем не менее, они выполняются в большинстве клинических гинекологических центров США.
Преимущества скрининга грудной железы и других видов рака у мужчин, ассоциированных с мутациями BRCA1 или BRCA2, также неизвестны, но некоторые группы экспертов рекомендуют, чтобы мужчины – носители мутаций BRCA1 или BRCA2, проходили маммографию или ультразвуковую эластографию грудных желез, а также анализы крови на концентрацию простатспецифического антигена (ПСА). В настоящее время ценность этих стратегий защиты для мужчин остается недоказанной.
Профилактическая хирургия. Профилактическая хирургия подразумевает удаление как можно больше ткани, из которой может развиться рак. Такой тканью является весь объем молочной железы, а операция называется "двусторонняя профилактическая мастэктомия". Относительно рака яичников или фаллопиевых труб задачу профилактической хирургии решает "двусторонняя профилактическая сальпингоофоректомия". Удаление яичников также снижает риск рака молочной железы у женщин в предменопаузе, устраняя источник гормонов, который может стимулировать рост как зависимых, так и не зависимых от мутаций BRCA1 или BRCA2 форм рака молочной железы.
Нет никаких данных относительно эффективности двусторонней профилактической мастэктомии в снижении риска рака молочной железы у мужчин с мутацией BRCA1 или BRCA2 или с «семейной историей» рака молочной железы. Поэтому двусторонняя профилактическая мастэктомия для мужчин с высоким риском рака грудной железы считается экспериментальной процедурой, и страховые компании в США обычно не покрывают ее.
Профилактическая хирургия не гарантирует на 100%, что после полного удаления органа рак не разовьется, потому что не всегда полностью удаляется ткань органа по техническим причинам или в результате врачебной ошибки. Тем не менее, исследования показывают, что женщины, перенесшие двустороннюю профилактическую сальпингоофоректомию, имели почти 80-процентное снижение риска смерти от рака яичников, 56%-процентное снижение риска смерти от рака молочной железы. Новые данные свидетельствуют о том, что степень защиты от удаления яичников и фаллопиевых труб против развития рака молочной железы и яичников может быть сходной для носителей мутаций BRCA1 и BRCA2, в отличие от более ранних исследований.
Химиопрофилактика - использование лекарств, витаминов и других средств синтетического или натурального происхождения с целью уменьшить риск появления или задержать повторение рака. Хотя два химиопревентивных (профилактических) препарата (тамоксифен и ралоксифен) были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для снижения риска рака молочной железы у женщин с повышенным риском, польза этих препаратов для женщин – носителей мутаций BRCA1 или BRCA2 не до конца изучена. Данные трех клинических исследований в США показывают, что тамоксифен снижает риск рака молочной железы у носителей мутации BRCA1 и BRCA2, включая риск развития рака в здоровой противоположной груди у женщин с диагностированным раком молочной железы. Эффективность ралоксифена у носителей мутации BRCA1 и BRCA2 не изучалась. Считается, что оральные контрацептивы (противозачаточные таблетки) снижают риск развития рака яичников примерно на 50 процентов как у женщин в целом, так и у женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2.
9. Каковы убедительные аргументы «за» прохождение генетического тестирования на риск рака молочной железы и яичников?
По утверждению авторов материала, есть польза от прохождения теста на мутации BRCA1 и BRCA2, независимо от того, получен в результате положительный или отрицательный результат. В случае отрицательного результата теста человек получает уверенность, что его дети не рискуют наследовать повышенный риск «семейного рака», а понимание того, что достаточно придерживаться общепринятых «социально-бытовых» способов минимизации риска и профилактики рака.Положительный результат теста может подтолкнуть к решению начать использовать эти способы минимизации гораздо раньше, что только позитивно скажется на общем здоровье человека. Кроме того, люди с положительным результатом теста могут сознательно и часто бесплатно (прим. – для США) принять участие в государственных медицинских исследованиях, которые с одной стороны позволят экономить значительные суммы в персональном бюджете на медицинскую помощь, а с другой – своим участием в научно-исследовательской программе помочь обществу уменьшить смертность от наследственного рака молочной железы и яичников.
10. Какие негативные моменты может получить человек, который самостоятельно и безосновательно или по ошибочному назначению врача прошел генетическое тестирование на риск рака молочной железы и яичников?
Прямой медицинский вред генетического тестирования минимален, но знание результатов теста может иметь пагубные последствия для эмоций человека, социальных отношений, личных финансов и возможного ошибочного выбора одного из способов медикаментозной или хирургической профилактики.Люди, которые получили положительный результат теста, могут чувствовать беспокойство, подавленность или депрессию от абсолютно неправильного представления о предрешенности своей судьбы. У них может возникнуть трудность в принятии решений о том, следует ли проводить профилактическую операцию или что-либо еще. Поскольку генетическое тестирование может выявить информацию о более чем одном члене семьи, эмоции, вызванные результатами теста, могут создать напряжение внутри семей. Результаты теста могут также влиять на выбор личной жизни, например, решения о карьере, браке и деторождении, ошибочно подтолкнут к решению такого же обследования своих детей.
Наконец, существует небольшая вероятность того, что результаты тестов могут быть неточными «неопределенного значения», что побуждает людей принимать решения на основе неправильной информации, искать возможность перепроверить результаты другими исследованиями. Хотя неточные результаты маловероятны, люди с этими проблемами должны, прежде чем принимать какое-либо решение в отношении своего здоровья, еще раз пройти консультацию своего врача и обязательно – врача генетика.
11. Дает ли какую-либо полезную информацию факт мутации BRCA1 или BRCA2 для прогноза и лечения рака молочной железы и яичников?
В ряде исследований были изучены клинические различия между раком молочной железы и яичников, которые связаны с мутациями BRCA1 или BRCA2 и раком у пациентов, результаты генетического тестирования которых дали отрицательный результат.Имеются научные свидетельства того, что в долгосрочной перспективе у женщины – носителя мутации BRCA1 или BRCA2, чаще развивается второй рак в одной и той же (вероятно речь идет о выполнении при раке молочной железы органо-сберегающей операции / прим. "Поликлиника Святого Антипы") или противоположной груди, чем у женщин без таких мутаций. Таким образом, некоторые медицинские центры в США рекомендуют женщинам с мутацией BRCA1 или BRCA2, у которых выявлен рак молочной железы в одной железе, перенести двустороннюю мастэктомию. Такая медицинская стратегия считается более обоснованной для заболевших носителей мутаций BRCA1 и BRCA2, чем «профилактическая двусторонняя» мастэктомия у здоровых пациентов.
Рак молочной железы у женщин с мутацией BRCA1 в некоторых работах обозначается термином «тройной негативный рак», т.е. клетки рака молочной железы не имеют рецепторов эстрогена, рецепторов прогестерона или большого количества белка HER2/neu), относится к низко дифференцированным ракам и встречается у 75-80% носителей данной мутации. Этот вид опухоли лучше поддается химиотерапии, но быстрее и чаще дает метастазы.
И еще одна польза, по мнению американских онкологов и исследователей, от генетического тестирования у пациентов с уже выявленным раком молочной железы и яичников. Отмечено, что гены BRCA1 и BRCA2 опосредованно участвуют в репарации ДНК раковых клеток, в результате чего те становятся более чувствительны к противораковой терапии, в частности к препарату «цисплатин». В доклинических исследованиях было обнаружено, что препараты, называемые ингибиторами PARP, которые блокируют восстановление повреждения ДНК, останавливают рост раковых клеток, имеющих мутации BRCA1 или BRCA2.
12. Существуют ли другие мутации, повышающие риск развития опухолей молочной железы и / или яичников?
Да. Хотя мутации в BRCA1 и BRCA2 однозначно отвечают за развитие заболевания почти в половине семей с множественными случаями рака молочной железы и до 90 процентов семей с раком железы и яичников, мутации в некоторых других генов также повышают этот риск. К ним относятся мутации, связанные с наследственным синдромом Коудена, синдромом Пицца-Джегерса, синдромом Ли-Фраумени и анемией Фанкони, которые увеличивают риск многих типов рака, тем не менее – гораздо меньше, чем мутации BRCA1 и BRCA2.Особое внимание в последние годы уделяется исследованиям мутаций в гене PALB2. Ген PALB2, как BRCA1 и BRCA2, отвечает за синтез белка – супрессора (подавителя) опухоли, который взаимодействует с белками, продуцируемыми генами BRCA1 и BRCA2, в процессе «правильной починки» разрывов участков ДНК. Фатальные мутации в PALB2, обозначаемые как FANCN, связаны с повышенным риском развития рака яичников, поджелудочной железы и предстательной железы в дополнение к повышенному риску рака молочной железы. Мутации в PALB2, унаследованные от каждого родителя, могут вызывать подтип анемии Fanconi. Ученые также склоняются к мнению, что унаследованные мутации PALB2 связаны с почти таким же риском рака молочной железы, как при унаследованных мутациях BRCA1 и BRCA2. По их оценкам, более 30 процентов женщин, которые наследуют мутацию в PALB2, могут подвергнуться развитию рака молочной железы в возрасте до 70 лет. Оцененный риск рака молочной железы, связанный с мутацией PALB2, возрастает до 58 процентов у женщин, у которых есть «семейная история» рака молочной железы. Несмотря на то, что генетическое тестирование мутаций PALB2 уже доступно для клинической практики, пока не существует экспертных рекомендаций как управлять рисками рака молочной железы у людей с мутациями PALB2.